EGFR-TKI,堪称是“药王之王”。

作为EGFR基因肺癌突变患者的主要治疗产品,EGFR-TKI市场规模庞大。

根据弗若斯特沙利文市场数据,2018年中国EGFR-TKI药物市场规模就已经达到65.2亿元,到2023年将增长至182.7亿元。

诱人的市场规模,让参与者备受市场青睐。最为典型的就是贝达药业,凭借第一代EGFR-TKI登陆创业板后,大部分时间市值维持在200亿以上,一度超过600亿。

后来者艾力斯,凭借一款第三代EGFR-TKI科创板上市,目前市值也超过100亿元。

一款药撑起2家百亿上市公司。对于投资者来说,EGFR-TKI的一举一动无疑值得关注。

EGFR-TKI大战,一代更比一代强。第三代EGFR-TKI大战刚要拉开序幕,第四代药物已经开始布局,届时谁又能缔造神话呢?

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上帝送给亚洲人的“礼物”

如果说,“癌症”是上帝为你关上的那扇门,那么“EGFR突变”,可能是上帝为你打开的一扇窗。

EGFR蛋白是体内细胞表面的一种蛋白质,由EGFR基因表达产生,俗称“表皮生长因子受体”。

顾名思义,EGFR与表皮细胞生长息息相关。当EGFR与表皮生长因子(EGF)结合后,可参与细胞正常生长和分裂,是人体表皮细胞的调控开关。

然而,当EFGR基因发生突变时,它会疯狂表达EGFR蛋白,导致细胞膜表面表皮生长因子受体过多。

这意味着,表皮生长因子可以与大量的受体结合,加速促进细胞异常生长和分裂,最终导致肿瘤诞生。这也是近半数非小细胞癌患者的诱因之一。

幸运的是,早在1988年就有研究者将成药方向瞄准EGFR基因突变,针对该基因突变的药物也早已问世。

2002年,阿斯利康研发的全球首款EGFR抑制剂吉非替尼在日本上市批准,EGFR基因突变导致的非小细胞癌患者迎来福音。

针对EGFR基因突变的患者,吉非替尼治疗效果非常显著,多个试验客观缓解率达60%-80%,无进展生存期为10个月左右。

虽然不能治愈,但对比此前常规治疗方案化疗已经非常不错。非小细胞癌患者接受化疗的客观缓解率约为30%-40%,无进展生存期5-7个月。

值得注意的是,EGFR抑制剂的诞生,对亚洲人群来说受益更加明显。这是因为EGFR突变概率与人种有较大关系,其中亚洲人群EGRF基因突变概率最高。

全球约35%非小细胞肺癌患者由EGFR突变引起,而亚洲人群基本超过40%,比如中国非小细胞癌患者EGFR基因突变率约为50%。

也正因此,EGFR-TKI被称之为上帝送给亚洲人的“礼物”。

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造就贝达药业600亿市值

对于患者来说,EGFR-TKI是上帝“赠送”的礼物,药企也是如此。

一直以来,肿瘤药物市场有着得肺癌者得天下的说话。此话不假,肺癌是全球发病率最高的癌种之一,患者规模群体庞大,国内也是如此。

国际癌症研究中心预计,2021年全球新增肺癌患者227万人,中国新增患者95万。

上文提及,全球约35%非小细胞肺癌患者由EGFR突变引起。而肺癌患者最为常见的是非小细胞癌,占比约85%。

这也意味着,全球大概29.75%肺癌患者是由EGFR基因突变引起的,对应患者数量为67.53万。现在如此,过去也是如此。

患者规模庞大,率先上市的吉非替尼自然受益匪浅。

2002年,上市首年吉非替尼销售额便达到6700万美元;2003年随着获FDA批准上市,患者群体规模增加,销售额暴涨240%,高达2.28亿美元。

后来者罗氏的厄洛替尼于2004年获得FDA批准后,销售额也一路高涨,2013年达到销售额巅峰13.39亿法郎,折合美元14.58亿。

不过,相比之下最受益的还是国内的贝达药业。

在国内药企还在沉迷于仿制药的高额利润之际,贝达药业通过改造吉非替尼分子结构的方式,研发出了埃克替尼,于2011年开始在国内销售。

凭借性价比的优势,埃克替尼一经上市便大放异彩。2011年—2015年,埃克替尼销售额分别为0.6亿元、3.1亿元、4.7亿元、7.0亿元和9.1亿元。

与销售额一同增长的,还有埃克替尼在国内市场的占有率。同期,埃克替尼国内市场占有率由2011年的4.89%攀升至2015年的28.16%。

相比于巨头们,埃克替尼的造富能力不在于销售额,而在于资本市场。

2016年11月,贝达药业登陆创业板,仅凭埃克替尼一款产品市值便水涨船高,大部分时间超过200亿元;2020年中,贝达药业市值一度超过600亿元。

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后来者艾力斯产品未上市市值超100亿

EGFR-TKI缔造的市值神话,不仅有贝达药业,还有后来者艾力斯。2020年12月科创板上市的艾力斯,最新市值135亿元。

支撑艾力斯百亿市值的,同样是上帝的“礼物”。目前,艾力斯管线中,能看得到收益的,仅有一款EGFR-TKI伏美替尼,IPO时处于上市申请状态。

你可能会有疑惑,埃克替尼都已经面世多年,吉非替尼的仿制药也早已获批,为什么伏美替尼还能受到资本市场关注呢?

答案是,伏美替尼与埃克替尼不一样,它是埃克替尼的升级版。埃克替尼是第一代,伏美替尼是第三代。

EGFR基因突变的肺癌患者,在接受EGFR TKI治疗10至14个月后,基本会出现“耐药性”。伏美替尼正是一款针对接受EGFR TKI耐药性患者治疗的药物。

研究发现,EGFR-TKI产生耐药性的机制可分为三种:靶基因突变、旁路信号通路激活和组织学转化。

其中,最常见的是T790M基因突变,约占所有亚型的50%。T790M突变会导致药物不能与特定靶点结合,从而丧失治疗效果。

针对这一现象,医学界想了很多办法来解决耐药性问题。最先获得突破的,依然是阿斯利康。

2015年11月,阿斯利康奥希替尼获FDA加速批准上市。EGFR基因突变治疗领域,正式被“第三代EGFR-TKI”统治。

作为第三代EGFR-TKI,奥希替尼不仅创造了史上最长中位无进展生存期和中位生存期记录,还可以完全替代第一代EGFR-TKI。

基于超强战斗力,2020年,上市仅5年的奥希替尼销售额便已超过40亿美元,成为阿斯利康的“顶梁柱”。

而伏美替尼正是奥希替尼的me too类药物。伏美替尼对EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者治疗的客观缓解率达74.1%,效果同样不差。

也难怪,艾力斯仅凭伏美替尼一款产品,便可以登陆资本市场,并享有百亿估值。

不过,相比于埃克替尼“无人竞争”的贝达药业,艾力斯的压力要大很多。目前,国产第三代RGFR-TKI已呈现出红海趋势。

在伏美替尼之前,豪森药业的同代产品阿美替尼已经获批;伏美替尼之后,艾森生物的艾维替尼、贝达药业的贝福替尼也已经申报上市。

另外,国内还有多款在研第三代EGFR-TKI产品,比如圣和药业的奥瑞替尼、润新生物的RX518等。

这,或许也是贝达药业此前能够市值始终超200亿,而艾力斯市值只有100亿出头的核心原因。

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第四代EGFR-TKI争夺战拉开序幕

某种程度上,EGFR-TKI的研发之路没有终点。毕竟,耐药是一个永恒的话题,第三代EGFR-TKI也不例外。

接受第三代EGFR-TKI治疗一年左右,患者便会开始产生耐药性,需要新的治疗药物接力。

目前,包括正大天晴、贝达药业在内的国内药企,已经开始了第四代EGFR-TKI的研发。

由此不难发现,药物升级的过程中药效提升与耐药性始终并存,提升药效并降低耐药性既是研发下一代新药的动力,也会成为资本追逐的热点。

当然,目前第四代EGFR-TKI的研发都处于早期阶段,前景如何还需谨慎对待。

药物研发本就是一个高风险事件。此前,第二代EGFR-TKI针对第一代耐药患者效果便极差,有效率不足10%。

另外,还需关注的是第四代EGFR-TKI能否完全取代前浪。

目前临床试验中发现的第三代EGFR-TKI耐药机制,主要包括新发突变(EGFR-C797S)、旁路激活(MET扩增、HER2扩增以及RAS突变)和组织学转化等。

第四代EGFR药物的定位,主要集中在对抗奥希替尼耐药,特别是C797S耐药突变。

C797S突变同样使得药物难以与靶点相结合,从而失去抑制EGFR激活的效果,导致耐药的发生。

不过,由于C797S突变比例并不高。从研究来看,二线使用奥西替尼C797S突变概率约为14%,而在一线用药中约为7%。

如果第四代EGFR-TKI只能针对耐药患者,而不能完全取代第三代EGFR-TKI,那么相应的市场规模也会受限,想象空间自然大大受限。

第四代EGFR-TKI能否再上演造富神话,让我们拭目以待。