早在上世纪80年代,科学家们便开始探索“基因治疗”领域。

但截至目前,真正上市的基因治疗药物寥寥无几,“体内编辑”疗法更是一片荒漠。核心便在于,研发难度极大,安全性又难以得到保障。

眼下,情况似乎有所转机。6月26日,生物科技公司Intellia和再生元宣布,基因编辑疗法NTLA-2001在一期临床试验中取得积极结果:

NTLA-2001“高”剂量组治疗效果碾压标准疗法,并且安全性良好。

比起疗效突出,市场更关注的是安全性数据。体内基因编辑是否会脱靶,安全性究竟如何,此前一直没有临床数据支撑,大家心里都没底。但现在,NTLA-2001早期临床数据,给市场吃了一颗定心丸。

作为全球首个在体CRISPR基因编辑的临床数据,“安全性良好”这一积极结果无疑宣告了,基于这一技术的新时代正式开启。

这让资本市场异常亢奋。6月28日,Intellia股价大涨50.21%,一夜之间市值暴增32.33亿美金。那么问题来了,梦想究竟能否照进现实呢?

全球首份临床数据,

揭开体内基因编辑疗法面纱

当下,基因编辑技术已经相对成熟,尤其是在“基因魔剪”CRISPR技术诞生后。

CRISPR-Cas系统原本是原核生物的一种天然免疫系统。某些细菌在遭到病毒入侵后,会将病毒的一小段基因,存储到一个称为“CRISPR”的存储空间。

当该细菌再次遇到相同的病毒入侵时,它能靠“记忆”识别病毒,并派出“工兵” Cas蛋白(有多种蛋白,Cas9即为代号9的蛋白),根据记录的基因片段,在相应位置剪断病毒DNA,从而歼灭病毒。

运用这一原理,科学家们将CRISPR-Cas系统制作成了基因编辑工具。相对于此前的基因编辑技术,CRISPR技术具有“操作简单、精准度高、花费便宜”的优点,直接让基因编辑从直板机步入智能机时代。

2020年的诺贝尔化学奖,便颁给了对这一项技术贡献较大的杜德纳和卡彭蒂耶。其中,杜德纳为Intellia公司创始人之一。

理论上,任何突变的基因都可以通过CRISPR-Cas系统纠正。此前,也已经有基于CRISPR技术的临床数据发布。比如,另一诺贝尔奖获得者卡彭蒂耶背后的公司CRISPR Therapeutics,于2020年12月6日公司发布了针对患有输血依赖性β-地中海贫血的临床试验结果:入组患者治疗效果良好且持久。

不过,相比CRISPR Therapeutics,Intellia公司此次临床试验更受市场关注。这不让人意外,毕竟这是全球第一个公布的体内基因编辑临床数据。

基因编辑治疗,分为体内编辑和体外编辑两种。体外编辑的操作是从病人身上分离细胞,改造后再将其输回,CRISPR Therapeutics展开的输血依赖性β-地中海贫血的临床试验便是体外编辑。

体内基因编辑,则是直接将编辑系统递送至病变部位或需要靶向的器官,在人体内直接改造病变基因。Intellia公布的NTLA-2001试验,应用的便是体内编辑技术,通过静脉给药,将基因组编辑系统传递到肝脏后,改造人体内的病变基因。

相比体外编辑,体内编辑的难度更大,这也是后者更受市场关注的主要原因。

如果是体外编辑,研发人员可以通过特定的技术,识别脱靶细胞与正常细胞;而在体内,显然很难做到这一点,CRISPR-Cas容易“脱靶”,这可能会改变其他正常的基因,有着巨大的安全隐患。这也让医学界对体内编辑的研究更加谨慎。

当然,科研人员并没有放弃,近些年来一直尝试突破,也有不少研究结果以论文形式发布,但一直苦于没有实打实的临床数据验证。

这种情况下,作为全球首个在体内基因编辑的临床数据,Intellia的NTLA-2001的结果自然备受市场关注。

疗效、安全双验证,

临床超预期

从公布的临床结果来看,NTLA-2001试验可谓大获成功。

一款药物的临床试验,主要验证疗效和安全性。在疗效方面,NTLA-2001已经超过当前的标准疗法。

目前,NTLA-2001临床已入组了6名ATTR患者(甲状腺素蛋白淀粉性变样),其中3名接受剂量为0.1mg/kg的剂量,另外3名接受的剂量为0.3mg/kg。

ATTR患者由于TTR基因发生特定突变,导致肝脏产生错位折叠的转甲状腺素蛋白,这些蛋白沉积会导致器官功能不正常并导致神经损伤。这一疾病的治疗效果, 则通过“TTR蛋白降低水平”来衡量。

当前的标准疗法有两款,分别为Alnylam公司的RNAi疗法Onpattro,和Lonis公司的ASO疗法Tegsedl。前者治疗后TTR蛋白下降比例为81%,后者治疗后TTR蛋白下降比例为79%。

那么,NTLA-2001治疗效果如何呢?

接受治疗后28天,NTLA-2001 0.1mg/kg剂量组TTR平均下降52%,0.3 mg/kg剂量组TTR平均下降87%,其中高剂量组3名患者TTR分别下降80%、84%、96%。

从结果来看,NTLA-20010.3 mg/kg剂量组的确优于当前的标准疗法。另外,相比于标准疗法,NTLA-2001还有一大优势,方便。

“一次治疗,终身受益”,这是开发基因编辑疗法的最终目标。所以,理论上NTLA-2001一次给药,可以实现长期治愈,而标准疗法给药间隔最长的Onpattro,也要三周一次,Tegsedl则是每周一次。

从疗效以及用药便捷度来看,NTLA-2001无疑具有替代传统疗法的潜力。这不无可能。根据临床数据,NTLA-2001的安全性也十分良好。

接受治疗后第28天,两个剂量组的患者均未发现严重不良事件和肝脏问题。从公布结果来看,不良反应事件主要集中在低剂量组患者身上,但所有不良反应事件均为一级。通常来说,根据反应程度,三级以上不良反应事件才需要重点关注。

上文提及,体内编辑的最大顾虑便是“脱靶效应”,这势必会引发安全问题。而从当前临床不良反应事件级别来看,体内编辑安全性十分良好,可以在短期内打消各方人士的顾虑。显然,这一临床超出市场预期。

长期疗效、副作用如何?

还需时间验证的答案

体内编辑之所以更受关注,还有一个重要原因是,应用场景相比体外编辑更加广泛。

这是因为,体外编辑由于细胞需要离体,所以候选细胞种类有限,主要是造血干细胞及T淋巴细胞等,只能针对血液细胞相关的疾病,应用场景相对受限。

而体内编辑的选择很多。从机制来看,体内编辑可以直接靶向的组织和器官相对分散,既可以是肝脏,也可以是眼部,甚至是脑部等。

如此一来,针对的疾病范围便会大大增加,不仅能治疗各类神经系统疾病、视网膜病变等,针对实体瘤开展治疗也不无可能。

这使得体内编辑市场潜在空间,相比体外编辑要大得多。以肿瘤市场为例,目前整个肿瘤市场,实体瘤占比超过90%,而血液瘤占比仅有10%,差距显而易见。

也难怪,在NTLA-2001临床初步成功之际,资本市场便用真金白银,表达了对这一结果的强烈看好。当然,对大部分投资者来说,乐观之余,也要保持谨慎。

一方面,NTLA-2001临床只是一期临床的早期数据。当前,结果只是基于6人的研究得出,随着后续入组患者人数增多,优异结果能否保持值得关注。

根据CMR国际研究中心分析,从2010年到2017年,新药开发从一期临床到产品上市的成功率仅6-7%,即便是二期临床的产品,最终成功上市的概率也只有15%。医药研发,失败者总是大多数,更何况是难度更高的基因编辑。

另一方面,基因编辑的长期安全性和不良反应究竟如何,也有待观察。

毕竟,一次治疗终身受益的概念真的能否实现,现在谁都不能给出答案。更重要的是,基因编辑会永久性地改变细胞的DNA,那么它的长期安全性会不会存在问题,这同样需要时间给出答案。

但不管怎么说,NTLA-2001积极的结果,为这一技术的发展开了个好头。